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《医疗器械临床试验质量管理规范》解读(八)

时间:2016-12-01 21:12:47 点击: 【字体:

【原创】《医疗器械临床试验质量管理规范》解读(八)


《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)


第七章 临床试验机构和研究者职责(续)


  第七十八条 临床试验结束时,研究者应当确保完成各项记录、报告。同时,研究者还应当确保收到的试验用医疗器械与所使用的、废弃的或者返还的数量相符合,确保剩余的试验用医疗器械妥善处理并记录存档。

解读

  研究者除需记录试验用医疗器械和对照组医疗器械的安全性、有效性及器械故障和/或缺陷外,还应记录临床试验用医疗器械或药品的申请、交接、储存、使用、返还、回收和/或销毁情况。

  剩余或因各种原因导致不宜使用的研究产品,经申办方确认可以在有销毁资质的临床试验机构销毁,应保存销毁记录。可以直接作为医疗废物废弃的研究产品, 临床试验机构应遵循《医疗废物管理条例》(国务院令第380号)相关规定对医疗废物进行收集、运送、贮存、处置,且应保留研究产品废弃记录。

  临床试验机构所收到的研究产品数量应当与已使用、已废弃/销毁和已返还申办方的数量总和相符合,临床试验专用的医疗器械及其耗材,尤其是未获准上市的试验用医疗器械不应在非受试者中使用,在临床试验结束时应全部返还申办方或销毁。


  第七十九条 研究者可以根据临床试验的需要,授权相应人员进行受试者招募、与受试者持续沟通、临床试验数据记录、试验用医疗器械管理等。研究者应当对其授权的人员进行相关的培训并形成相应的文件。

解读

  规定研究者拥有授权团队成员按照明确的职责分工行使团队职能的权力,和相关培训要求。2009年10月,FDA主管药品审评的CDER、生物审评的 CBER和医疗器械审评的CDRH联合发布行业指导原则Investigator Responsibilities--- Protecting the Rights, Safety, and Welfare of Study Subjects,对研究者在团队成员合理授权、培训合理和研究监管提供指导和建议。其中授权的职责包括“Screening evaluations, including obtaining medical histories and assessment of inclusion/exclusion criteria、Physical examinations、Evaluation of adverse events、Assessments of primary study endpoints、Obtaining informed consent”(翻译:筛选评估包括获取病史资料和评价入排标准、体检、不良事件判定、主要研究终点评估、获取知情同意)。培训和文件方面FDA建议如 下,“Are familiar with the purpose of the study and the protocol,Have an adequate understanding of the specific details of the protocol and attributes of the investigational product needed to perform their assigned tasks,Are aware of regulatory requirements and acceptable standards for the conduct of clinical trials and the protection of human subjects,Are competent to perform or have been trained to perform the tasks they are delegated,Are informed of any pertinent changes during the conduct of the trial and receive additional training as appropriate”(翻译:熟悉研究目的和方案,充分理解方案特定细节和研究用产品特性以执行被分配工作,知悉临床试验操作法规要求和可接受标准及 受试者保护,对所执行的工作胜任或针对指定从事的分工所需技能接受相关培训,接触到试验进行期间相关任何改变信息并接受所需的额外培训)。2012年前 后,国家局在成都和广州举办两次检查管培训研讨会,全面吸收FDA监管理念,熟悉这些理念和行业动态,有利于贯彻执行,提升可操作性。我们建议行业申办方 和研究者,按照团队成员具体岗位职责和经验知识能力,针对性进行所需的特定培训。FDA引导下的临床试验规范,在实际操作中,采用Training Metrics的形式,指引研究者在每次方案、产品安全性信息更新时对所有团队成员或新加入成员进行追踪记录和培训。


第八章 记录与报告


  第八十条 在临床试验中,研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录,并认真填写病例报告表。记录至少应当包括:

  (一)所使用的试验用医疗器械的信息,包括名称、型号、规格、接收日期、批号或者系列号等;

  (二)每个受试者相关的病史以及病情进展等医疗记录、护理记录等;

  (三)每个受试者使用试验用医疗器械的记录,包括每次使用的日期、时间、试验用医疗器械的状态等;

  (四)记录者的签名以及日期。

解读

  本条较详细的规定了医疗器械临床试验中研究者需要记录的信息以及部分信息载体,并说明这些信息应在CRF中收集。

  每个受试者与临床试验相关的病史以及病情进展等应记录在医疗记录、护理记录中,不应另外设置与常规诊疗记录内容有重叠的“研究病历”,以免造成研究病 历与门诊/住院病历信息不相符,无法确定SD的问题。即便是设置了便于研究者在受试者随访中记录“第一手”资料的原始记录单,也应当及时核对原始记录与病 历中的信息,以免一些关键信息仅记录在原始记录中而没有在病历中体现。

  试验用医疗器械名称、型号、规格、批号或者系列号、使用日期,应在使用记录、手术记录、门诊病历/住院病历中体现,即便是已经设置有专门的使用记录作为SD,仍然建议在患者的院方病历系统中体现这些信息。

  试验用医疗器械的状态、故障及维修记录等因为并非常规医院诊疗记录所涉及的内容,可以记录在专门的试验用医疗器械使用记录、故障及维修记录中。

  以上文件都应当保存于临床试验机构的研究者文件夹中。


  第八十一条 临床试验记录作为原始资料,不得随意更改;确需作更改时应当说明理由,签名并注明日期。

  对显著偏离临床试验方案或者在临床可接受范围以外的数据应当加以核实,由研究者作必要的说明。

解读

  描述原始记录的真实性,并确保每次修改的操作人拥有对应被授权的试验职责和资质。显著偏离方案偏离的数据,常见如受试者随访日期超窗,受试者违背研究 流程进行操作,检验结果异常值或相关不良事件未能得到方案描述随访的依从,违背禁忌用药,合并用药,伴随疾病状态变化未评估受试者研究期间安全性等情形; 临床可接受范围以外的数据,常见如实验室检查结果异常,治疗干预周期和频率超出方案规定和临床可接受范围。这些情况,研究者均应对数据做出相关核实并判定 临床意义,便于数据管理和统计部门处理数据时放入相关数据集并能评估临床意义,收集完整的疗效和安全性数据。


  第八十二条 申办者应当准确、完整地记录与临床试验相关的信息,内容包括:

  (一)试验用医疗器械运送和处理记录,包括名称、型号、规格、批号或者序列号,接收人的姓名、地址,运送日期,退回维修或者临床试验后医疗器械样品回收与处置日期、原因和处理方法等;

  (二)与临床试验机构签订的协议;

  (三)监查报告、核查报告;

  (四)严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷的记录与报告。

解读

  本条较详细的规定了医疗器械临床试验中申办方需要记录的信息,这些记录和/或报告应保存在TMF中,在临床试验进行阶段可由CRO保存,并由CRO在 研究结束后移交申办方。申办方也可以要求CRO在临床试验的过程中及时将相关文件(尤其是原件)移交,双方应做好交接记录,以保证在临床试验结束 时,CRO和申办方双方保存的文件可以满足完整的医疗器械临床试验应保存文件要求。


  第八十三条 研究者应当按照临床试验方案的设计要求,验证或者确认试验用医疗器械的安全性和有效性,并完成临床试验报告。多中心临床试验的临床试验报告应当包含各分中心的临床试验小结。

解读

  药物GCP规定“第二十九条 临床试验完成后,研究者必须写出总结报告,签名并注明日期后送申办者。”药物GCP中规定方案是研究者和申办者共同起 草。医疗器械GCP则强调相对独立性:方案由申办方起草,研究者实施临床试验,并提供临床试验报告,将研究设计方、执行与结果评估方分开,一定程度上使数 据结论更可信。多中心临床试验的分中心临床试验小结,从“中心”分层因素出发,简要概括研究中心的总体实施情况,也在一定程度上便于机构办公室和属地省市 自治区监管当局沟通年度试验进展情况,和在结束期间对伦理委员会进行结果汇报,减少重复性工作。


  第八十四条 对于多中心临床试验,各分中心临床试验小结应当至少包括临床试验概况、临床一般资料、试验用医疗器械以及对照用医疗器械的信息描述、安全性和有效性数据集、不良事件的发生率以及处理情况、方案偏离情况说明等,并附病例报告表。

解读

  我国药物GCP、ICH-E6及ISO 14155:2011中均未对“分中心小结”有所规定,在目前的药物临床试验中,所谓的分中心小结一般是应各临床试验机构需要提供的简短分中心情况说明,与本法规中的小结有天壤之别。


  本法规中的分中心小结基本上包括临床试验报告的基本内容,但不包括结论部分,仅需对临床试验数据进行统计描述。

  需要注意的是,本条规定明确说明是针对多中心临床试验,对于仅有两家中心的临床试验是否仍适用,还有待官方进一步的说明。

  第八十五条 临床试验报告应当与临床试验方案一致,主要包括:

  (一)一般信息;

  (二)摘要;

  (三)简介;

  (四)临床试验目的;

  (五)临床试验方法;

  (六)临床试验内容;

  (七)临床一般资料;

  (八)试验用医疗器械和对照用医疗器械或者对照诊疗方法;

  (九)所采用的统计分析方法以及评价方法;

  (十)临床评价标准;

  (十一)临床试验的组织结构;

  (十二)伦理情况说明;

  (十三)临床试验结果;

  (十四)临床试验中发现的不良事件以及其处理情况;

  (十五)临床试验结果分析、讨论,尤其是适应症、适用范围、禁忌症和注意事项;

  (十六)临床试验结论;

  (十七)存在问题以及改进建议;

  (十八)试验人员名单;

  (十九)其他需要说明的情况。

解读

  规定临床试验报告格式和内容,汇总所有研究中心在研究实施期间和结束后的结果分析并给出书面报告。


  第八十六条 临床试验报告应当由研究者签名、注明日期,经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门审核出具意见、注明日期并加盖临床试验机构印章后交申办者。

  多中心临床试验中,各分中心临床试验小结应当由该中心的研究者签名并注明日期,经该中心的医疗器械临床试验管理部门审核、注明日期并加盖临床试验机构印章后交牵头单位。

解读

  根据既往惯例,临床试验总结报告是由各中心研究者共同签署并由各研究机构盖章的,但本规定第二十条明确规定临床试验报告由协调研究者完成,这样临床试验总结报告的签章是仅由协调研究者和牵头单位签章完成即可,还是仍需全部中心的审核和签章就存在争议了。

  根据临床试验常规流程,各中心完成数据清理后,由协调研究者确认数据库锁库,统计分析报告将在锁库后进行,分中心小结及总结报告均基于同一个统计分析报告完成。

  由于分中心主研实际上没有确认本中心数据库锁定的职责和权利,所以在协调研究者确认锁库前完成分中心小结(其内容来源于统计分析报告)是不现实的,所 谓的分中心小结附CRF交牵头单位汇总完成总结报告,其实是一个分中心小结和总结报告分别确认的过程,不存在先后的逻辑顺序。虽然这样,为了与本规定相对 应,仍建议注意总报告的签署时间在分中心小结之后。

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